TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS

TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS NO
TRATAMENTO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Leda Rosina Fonseca da Silva, Prof. Me. Rogério Serrano Gallo
Universidade Mogi das Cruzes – UMC/VL
Resumo
Leucemia Mieloide Aguda é uma doença maligna caracterizada pela proliferação de  células imaturas da linhagem mieloide que invadem o sangue periférico. A fase de  indução é o inicio do tratamento, onde é utilizado ciclos, respeitando o protocolo, de  quimioterápicos, um dos mais utilizados é Ara-C (antraciclina associado a  citrarabina), com o intuito de eliminar células leucêmicas e atingir a remissão
completa. Pós-remissão é a fase seguinte, no qual é uma terapia adicional com  objetivo de eliminar células remanescentes da medula óssea, pois podem haver  resíduos de células leucêmicas que não são detectáveis e podem se desenvolver e  levar a recidiva. Nessa fase podem ser usados quimioterápicos em altas doses de
Ara-C ou transplante de célula-tronco hematopoética (TCTH), podendo ser  alogênico, quando as células-tronco são de um doador saudável e com HLA  compatível, ou autólogo, quando as células-tronco são do próprio paciente.


Questiona-se sobre quais os pacientes que deveriam ser submetidos ás diferentes  modalidades de pós-remissão. Estudos citogenéticos são utilizados para definir  características biológicas para indicação de pós-remissão. TCTH autólogo é  indicado para pacientes com prognostico intermediário e desfavorável, e após pelo  menos uma consolidação. Já o TCTH alogênico é indicado para pacientes jovens
que possuem um doador HLA compatível e logo após a remissão completa. Como  previsto, a principal causa de óbito entre os pacientes do TCTH autotólogo foi a  recidiva. Enquanto no TCTH alogênico as principais causas foram a DECH (Doença  Enxerto Contra Hospedeiro) e infecções.
Palavras-chave: leucemia mieloide aguda, transplante de células-tronco hematopoéticas, tratamento  de LMA, tratamento leucemia mieloide aguda M3, acute myeloid leukemia, acute myeloid leukemia
tratament e hematopoietic stem cell transplant in the tratamento of AML.
Introdução
A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma doença que acomete a medula  óssea, caracterizada pela proliferação de células imaturas da linhagem mieloide, a  partir da célula-tronco hematopoética. Estas células perdem a capacidade de  maturação e diferenciação e são denominadas blastos. São caracterizadas por  serem células grandes, com alta relação núcleo-citoplasma, basofílicas,
granulares/agranulares, e os subtipos LMA-M1, LMA-M2, LMA-M3 e LMA-M6
possuem bastonete de Auer, que suprem a produção das células sanguíneas  normais (BITTENCOURT et al., 2003; BUENO et al., 2004; HELMAN et al., 2011), no  qual uma produção normal de células sanguíneas da linhagem meiloide, a partir de  uma célula-tronco hematopoética origina eritrócitos, plaquetas, monócitos,
neutrófilos, eosinófilos e basófilos (HOFFBRAND, MOSS, PETTIT, 2008).
A LMA se manifesta em graus diferentes de maturação da linhagem mieloide,  onde é classificada de acordo com a Franco-Americano-Britânica (FAB) em oito  subtipos: M0(mieloblástica indiferenciada), M1(mieloblástica pouco diferenciada),  M2(mieloblástica diferenciada), M3(promielocítica), M4(mielomonocítica),
M5(monocítica), M6(eritroleucemia) e M7(megacarioblástica) (HOFFBRAND, MOSS,  PETTIT, 2008).
Apesar das diferentes classificações, os subtipos de LMA são tratados de  forma semelhante, com exceção da LMA-M3 (HAMERSCHLAK et al., 2006). Nesse  subtipo, a LMA está associada à translocação t(15;17), por isso é acrescentado  ácido all-trans-retinóico (ATRA) na quimioterapia inicial. O ATRA é derivado de
vitamina A que pode promover o desenvolvimento de células maduras, assim  diminuindo significativamente células leucêmicas na medula óssea, levando  frequentemente à remissão. A uimioterapia deve ser associada para que seja  obtido um resultado duradouro (ABRALE, 2014).
O tratamento é iniciado com quimioterapia, que se refere a um método de  tratamento utilizando quimioterápicos (medicamentos químicos), geralmente com  antracíclicos e citarabina (Ara-C) (BUENO et al., 2004; HAMERSCHLAK et al.,  2006). Via de regra é feito em 4 ou 5 ciclos, de cerca de uma semana cada  (HOFFBRAND, MOSS, PETTIT, 2008).
O tratamento consiste em uma fase de indução de remissão, com objetivo  destruir a maioria das células leucêmicas e fazer com que o paciente atinja o estado  de remissão, caracterizado por menos de 5% de blastos na medula óssea,  contagens normais no sangue periférico e nenhum sinal ou sintoma da doença  (HOFFBRAND, MOSS, PETTIT, 2008).
Após a fase de indução, o paciente é submetido a fase de intensificação/pósindução  (consolidação), com objetivo de prolongar ou manter a remissão. Os ciclos  são caracterizados por altas doses de quimioterapia com múltiplas drogas, podendo  ou não ser as mesmas usadas na fase de indução. Podem também ser utilizadas  isoladamente ou combinada, para diminuir as células leucêmicas, ou eliminá-las.
São administradas doses de quimioterápicos próximos à limite de tolerância do  paciente. É importante que o paciente continue o tratamento, mesmo se o paciente  atingir o estado de remissão, pois algumas células leucêmicas permanecem na  medula óssea e não são detectadas no mieolograma (HOFFBRAND, MOSS,  PETTIT, 2008).
A Radioterapia pode ser um tratamento eficaz para LMA quando algum órgão  e invadido por células leucêmicas, fazendo com que destrua ou diminua a ação  dessas células em determinado órgão. São utilizados raios de alta energia e sua  aplicação feita por equipamento semelhante a um equipamento de raio-x, assim não
causando nenhuma desconforto ao paciente. A radioterapia é utilizada em  combinação com a quimioterapia, porém atualmente não é indicada para alguns  grupos de pacientes, para tratamento anterior ao transplante de células-tronco  hematopoéticas (TCTH) (ABRALE, 2014).
Após protocolo (fase de indução e intensificação), os pacientes em remissão  são encaminhados para transplante de células-tronco hematopoéticas, com objetivo  de restaurar a habilidade do organismo em produzir células sanguíneas normais  (HAMERSCHLAK et al., 2006). Pode ser transplante alogênico (TCTH alo), em que o  paciente recebe células-tronco (obtidas do sangue, medula óssea ou cordão  umbilical) de um doador saudável e compatível, que pode ser da própria família ou  proveniente de um banco de doadores com HLA compatível, ou transplante autólogo
(TCTH auto), quando são utilizadas as próprias células-tronco hematopoéticas do  próprio paciente, retiradas do sangue por procedimento aférese ou da medula óssea  antes da quimioterapia, e induzida novamente no paciente após a fase de  intensificação, de acordo com a indicação clínica (ABRALE, 2014).
Objetivos
Este trabalho tem como objetivo definir a indicação e o papel do transplante  de células-tronco hematopoéticas (TCTH) no tratamento de leucemia mieloide aguda  (LMA).
Metodologia
Esse trabalho foi realizado em forma de revisão bibliográfica para definir a  indicação, o papel do transplante de células-tronco hematopoéticas no tratamento de  leucemia mieloide aguda. Também tem o objetivo de avaliar, com base na literatura  qual é o melhor transplante entre alogênico e o autólogo, em vista de uma remissão  completa ou menor taxa de mortalidade.
Foram utilizados artigos científicos obtidos de fontes de pesquisas, tais como  scielo, pubmed, portal capes, ABHH, ABRALE e outras publicações como livros de  hematologia de Língua Portuguesa e Inglesa, disponíveis no período de 14 anos,  entre 2000 e 2014.
Desenvolvimento
O tratamento da Leucemia Mieloide Aguda tem como intuito atingir a remissão  (BUENO et al., 2004; LAMENGO et al., 2010), caracterizada por menos de 5% de  blastos na medula óssea, não apresentar nenhum sinal ou sintomas da doença  (HOFFBRAND, MOSS, PETTIT, 2008) e prevenir a recidiva (BUENO et al., 2004;
LAMENGO et al., 2010).
Este tratamento é iniciado com quimioterápicos de indução inicial utilizados  em grande parte dos pacientes diagnosticado com LMA (figura 1), que geralmente  são usados antraciclina associado a citarabina (Ara – C) (HILL, COPELAN, 2010;  ABRALE, 2014). A fase de indução é o inicio do tratamento, usando Ara – C, que é
caracterizada por eliminar células leucêmicas, blastos do sangue e da medula óssea  e atingir a remissão completa (RC) (ABRALE, 2014).
Quando o paciente atinge a remissão, são eliminadas tanto células
leucêmicas quanto células jovens, no qual acarreta em anemia, neutropenia,  monocitopenia e trombocitopenia, o que pode exigir uma transfusão sanguínea. O  paciente fica exposto a infecções causadas por fungos e bactérias, devido a  deficiência de fagócitos (neutropenia e monocitopenia) (ABRALE, 2014).
A fase seguinte é composta pela fase pós-remissão, denominada também  como fase de consolidação, intensificação ou manutenção, é uma terapia adicional,  pois os métodos atuais não conseguem detectar um numero baixo de células  leucêmicas na medula óssea. Essas células não irão interferir na hematopoese  normal, porém elas podem se desenvolver acarretando na recidiva. Essa fase é
adicionada no tratamento para que seja eliminada as células remanescentes na  medula óssea (ABRALE, 2014).
Aponta-se que a terapêutica de consolidação pós-indução de remissão  contribui para maior sobrevida livre de recidiva em pacientes em primeira remissão,  assim puderam comparar os benefícios da consolidação com altas doses de Ara-C,  TCTH autólogo e alogênico (TABAK, 2000).
Atingir a remissão completa é o primeiro passo para melhorar os resultados  para pacientes com LMA. Quimioterapia de indução pode auferir mais de 70% de  pacientes mais jovens, e aproximadamente 50% de pacientes mais velhos a atingir a
RC (remissão completa). Quimioterapia pós-remissão desempenha um papel  fundamental na erradicação de células leucêmicas residuais (YANADA, 2014).
O tratamento quimioterápico pode levar à remissão completa em grande parte  dos pacientes com LMA. Mesmo assim algum tipo de tratamento de consolidação é  necessário após atingir a remissão para que obtenha aumento nas chances de cura  da doença e diminua os riscos de recidiva. E esse tratamento pode a quimioterapia  com altas doses de quimioterápicos ou transplante de células-tronco hematopoéticas  (TCTH), podendo ser autólogo ou alogênico (NICOLAU, 2008).
No TCTH alogênico o paciente recebe células-tronco obtidas do sangue,  medula óssea ou cordão umbilical de um doador saudável e compatível, podendo  ser da própria família ou proveniente de um banco de doadores com HLA compatível  (ABRALE, 2014).
Já no TCTH autólogo são utilizadas as próprias células-tronco
hematopoéticas do próprio paciente, provenientes do sangue ou da medula óssea  antes da quimioterapia, e introduzidas no paciente novamente após a fase pósremissão  (ABRALE, 2014).
Essas células-tronco podem ser provenientes da medula óssea, sangue  periférico, sangue do cordão umbilical, fígado fetal, cultivadas ou geneticamente  modificadas (AZEVEDO, RIBEIRO, 2000).
Células da medula óssea e sangue periférico podem ser utilizadas tanto em  TCTH autólogo quanto em TCTH alogênico, do mesmo modo que as células  cultivadas e geneticamente modificadas podem ser utilizadas a fresco ou  congeladas. Já as células de sangue de cordão umbilical e de fígado fetal são  destinadas unicamente aos TCTH alogênicos (AZEVEDO, RIBEIRO, 2000).
Transplante de sangue do cordão umbilical (SCU) é uma alternativa para  aqueles pacientes de alto risco que não tenham um irmão com HLA idêntico ou  doador relacionado disponível, devido à sua disponibilidade rápida e fácil. SCU está  associada com taxas mais baixas de DECH (Doença Enxerto contra o Hospedeiro)
(HAMADANI et al., 2011; KANATE et al., 2014).
O SCU amplificou sua aplicação de transplante alogênico, peculiarmente para populações minoritárias que estão sub-representados nas bases atuais doadores  voluntários (HAMADANI et al., 2011; KANATE et al., 2014).
O TCTH de sangue periférico é superior ao de medula óssea por levar a uma  diminuição da taxa de recidiva, melhor sobrevida global e sobrevida livre da doença  (AZEVEDO, RIBEIRO, 2000; SILLA et al., 2009).
Citogenética possui um papel importante na determinação da resposta à  indução, do risco de recidiva e sobrevida global, sendo assim, continua a ser o  principal fator para a seleção pacientes para o transplante (MAGENAU, COURIEL,  2013).
Esse fator é definido por três grupos de prognóstico: bom prognóstico  (prognóstico favorável) que inclui pacientes com idade menor de 60 anos com  anomalias citogenéticas t (15; 17), t (8; 21) ou inv. (16); mau prognóstico  (prognóstico desfavorável) inclui pacientes entre 15 e 60 anos, no qual inclui  anomalias citogeneticas de mais dois cromossomos, podendo ser monossomia do  cromossomo 5 ou 7, deleção do braço longo do cromossomo 5 (del 5q) ou  anormalidades do braço longo do cromossomo 3; e o prognóstico intermediário que  inclui pacientes que apresentam blastos com cariótipo normal, ou alterações  citogenéticas não inclusas nos outros grupos, que em grande parte dos pacientes
são anormalidades do 11q23 (BUENO et al., 2004).
A decisão de oferecer pós-remissão quimioterapia é tipicamente mais fácil  para os pacientes com prognóstico favorável ou desfavorável. Apenas com  quimioterapia, as chances a longo prazo sobrevida livre de doença é de  aproximadamente 65% para os pacientes com prognóstico favorável que recebe de
altas doses de Ara-C, mas têm uma recaída de menos 20% para aqueles que  possuem um prognóstico desfavorável (MAGENAU, COURIEL, 2013). Para  pacientes que não possuem um doador compatível, o TCTH autólogo consisti em  uma opção terapêutica (TABAK, 2000).
Há recomendações de utilização do TCTH autólogo em primeira remissão,  após uma intensificação, como objetivo de reduzir as células leucêmicas.  Alternativamente o TCTH poderia ser reservado para pacientes que falharam ao  tratamento inicial. Nesta situação células-tronco colhidas na primeira remissão  seriam utilizadas em caso de recidiva ou segunda remissão (TABAK, 2000).
Pacientes de baixo risco é indicado apenas quimioterapia de altas doses, não  sendo indicado TCTH autólogo ou alogênico. TCTH alogênico é superior em casos  de citogenética desfavorável, e deve ser indicado sempre que possível (SILLA et al.,  2009; MAGENAU, COURIEL, 2013).
O TCTH autólogo não apresenta o efeito enxerto contra leucemia, como é  apresentado no TCTH aulogênico, porém apresenta reinfusão ou células leucêmicas  ocultas e alto risco de recidiva. O transplante alogênico oferece o melhor potencial  antileucêmico, porém tem maior risco de mortalidade devido a Doença Enxerto
contra o Hospedeiro (DECH) e ao Citomegalovírus (CMV). Pacientes jovens com um  doador HLA idêntico são encaminhados para o TCTH alogênico enquanto os demais  são encaminhados para TCTH autólogo ou quimioterapia de altas doses  (consolidação) (TABAK, 2000).
Em um estudo o TCTH alogênico e o autólogo não houve diferencia na  sobrevida global entre os dois tipos de transplantes, de modo que o TCTH autólogo  é um método aceito como consolidação da LMA após dois ciclos de indução e pelo  menos um de consolidação para pacientes de risco intermediário sem doador HLA  compatível e não sendo superior a quimioterapia (SILLA et al., 2009).
Estudos mostraram que os resultados do TCTH alogênico relacionado em  primeira RC são superiores às altas doses de quimioterapia e ao TCTH autólogo  para pacientes com prognostico intermediário e desfavorável, e não indicado para  pacientes de prognostico favorável (SILLA et al., 2009).
Não há beneficio de quimioterapia adicional pós-remissão completa (RC)  antes do TCTH alogênico, que deve ser realizado logo que possível. Em vista disso,  o TCTH algênico é indicado logo após a RC e o TCTH autólogo após pelo menos  uma consolidação (SILLA et al., 2009).
Para os pacientes que atingiram primeira remissão completa, uma análise  completa deve considerar fatores de risco clínicos e moleculares, bem como a  disponibilidade de células do doador. Para pacientes jovens com prognóstico  favorável, o mais indicado é quimioterapia de consolidação (figura 1) (HILL,  COPELAN, 2010).
Ainda que as taxas de recidivas sejam menores quando o transplante  alogênico é realizado em primeira remissão, acaba expondo pacientes já curados  pela quimioterapia à toxicidade do TCTH. Visto que o transplante também consiste  em uma terapia eficaz nos pacientes que recidivam, uma alternativa é pospor o
transplante até que seja observada uma recidiva (TABAK, 2000).
Figura 1: Abordagem inicial para tratamento de Leucemia Mielóide Aguda.

imagem1

Fonte: HILL, COPELAN, 2010.
Comparando o TCTH alogêncio não aparentado com o aparentado, sugere-se  que o TCTH não aparentado é uma opção para paciente sem doador HLA idêntico  na família (TABAK, 2000; SILLA et al., 2009). Existem técnicas moleculares mais  sensíveis para tipagem HLA que demonstram que resultados do TCTH não  aparentado se assemelham ao aparentado em pacientes com LMA de mau
prognóstico (SILLA et al., 2009).
Para pacientes que não possuem um doador não aparentado, o TCTH  alogênico não tem sido uma opção de tratamento, porém nos últimos anos a  utilização de sangue do cordão umbilical como fonte de células-tronco alogênicas  tornou- se comum (HILL, COPELAN, 2010). A vantagem da utilização do sangue do  cordão umbilical é a baixa taxa de DECH e baixa taxa de recidiva (HILL, COPELAN,
2010).
A maioria dos pacientes com LMA sem um doador HLA idêntico vai encontrar  um doador haploidêntico (pais, irmãos ou filhos). Alacridade por esta modalidade foi  dominado desde o início devido ao aumento dos riscos de DECH, a rejeição do  enxerto e infecções oportunistas. Contudo, o interesse renovado em transplantes
haploidênticos tem sido observado com células T esgotadas, bem como enxertos  não manipuladas com novas estratégias para a prevenção de DECH (HAMADANI et  al., 2011; KANATE et al., 2014).
Atualmente, uma alternativa para transplante haploindêntico foi desenvolvido  com a adição de ciclofosfamida pós-transplante para prevenir DECH (HAMADANI et  al., 2011; KANATE et al., 2014).
Tentativas foram realizadas no sentido de modificar o equilíbrio DECH x  recidiva, visto que uma redução na taxa de DECH frequentemente resulta em um  aumento da taxa de recaída. Pode ser observado com a associação de clicosporina  e metotrexate e com a depleção de células T, reduzindo assim complicações
associados a DECH (AZEVEDO, RIBEIRO, 2000; TABAK, 2000).
Conclusão
Logo que diagnosticado com leucemia mieloide aguda, o paciente deve ser  encaminhado para iniciar o tratamento com quimioterápicos. Assim que atingir da  remissão os pacientes são encaminhados para fase seguinte do tratamento, a de  consolidação, para manutenção e para obter um longo período de remissão. Nessa
fase deve ser avaliado a citogenética do paciente para que melhor seja a indicação  do tratamento de consolidação.
Se o paciente tem um bom prognóstico é indicado consolidação apenas com  quimioterápicos em altas doses, e em caso de recidiva é encaminhado para  transplante. Neste caso o mais indicado é o transplante de célula-tronco  hematopoética alogênico. Já paciente de mau prognostico é indicado TCTH  alogênico na fase de consolidação.
Não se sabe ao certo o papel do TCTH autólogo, por ter um risco de reinfusão  de células leucêmicas, porém é indicado para pacientes com prognostico  intermediário sem doador HLA compatível e que tenha sido submetido a dois ciclos  de indução e pelo menos um de consolidação.
O TCTH alogênico se mostrou o mais favorável entres as alternativas de  transplantes por ter baixas taxas de recidivas, porém tem maior taxa de mortalidade  em virtude a DECH e infecções oportunistas.
O ideal seria um diagnostico precoce para avaliação citogenética e assim  indicar a melhor terapia de consolidação e prevenção de complicações pós  transplantes, como prevenção da DECH e CMV.
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